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ASCO 中国乳腺癌学者的声音
一年四季的更迭伴随的是新一年美国临床肿瘤学年会（American Society of Clinicail Oncology, ASCO）的召开。源自大洋彼岸吹来的不仅是和煦的暖风，是对生活的向往，是对未来的希望，更是对生命的礼赞。
过去一年，随着帕托珠单抗（Pertuzumab）在中国上市、CDK4/6 抑制剂哌柏西利（Palbociclib）的登陆、自言研发新药吡咯替尼（Pyrotinib）的成功等一系列振奋人心的消息，着实让广大不幸罹患乳腺癌患者「乳」此美好的生活更进一步，生活质量更上一层楼。
下面我们对今年在 ACSO 大会上几位中国学者关于「粉红杀手」乳腺癌的主要研究发言进行总结和梳理，了解最新的研究进展。
吡咯替尼吹起 HER2+ MBC 的冲锋号
众所周知，乳腺癌中 HER2 阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌，这类肿瘤绝大部分依赖于 HER2 通路来驱动肿瘤细胞的增殖，约 20%～30% 的乳腺癌患者存在 HER2 基因的扩增及其编码蛋白的过表达，与肿瘤侵袭性强、复发率高、预后不良有关。
吡咯替尼（Pyrotinib）是由我国自主研发的新一代抗 HER2 治疗靶向药，其既往完成的临床Ⅰ期研究于 2017 年 5 月在《Journal of Clinical Oncology（临床肿瘤学杂志）》发表，同年美国圣安东尼奥乳腺癌大会 (San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS) 上公布了其Ⅱ期临床研究，证明了在 HER2+ 转移性乳腺癌（Metastatic breast cance，MBC）患者中具有良好的抗肿瘤活性和可接受的耐受性。
此次大会，由中国人民解放军总医院第五医学中心江泽飞教授汇报的《吡咯替尼联合卡培他滨治疗既往接受曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者：一项随机的Ш期临床研究》（Pyrotinib combined with capecitabine in women with HER2+ metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and taxanes: A randomized phase III study）(临床试验信息 NCT 02973737) 公布了其研究结果。
研究方法
这项双盲、多中心、随机的 III 期试验，是在既往接受过紫杉类药物和抗 HER2 经典靶向药物曲妥珠单抗治疗后的 HER2 +转移性乳腺癌（MBC）患者中进行的。在 2016 年 7 月至 2017 年 11 月期间，279 名患者以 2：1 随机分配至每天一次口服 400 mg 吡咯替尼联合卡培他滨（n = 185）或安慰剂联合卡培他滨（n = 94）组，卡培他滨用法为 1000 mg / m2，每天口服两次，第 1-14 天，以上治疗以 21 天为一个周期。
在接受至少 1 个治疗周期的患者中评估主要终点无进展生存期（progression-free survival, PFS）。此外，在服用安慰剂联合卡培他滨的患者在病情进展后接受单药吡咯替尼治疗。
研究结果
结果表明，在吡咯替尼联合卡培他滨组的中位 PFS 为 11.1 个月（95%CI 9.66,16.53），安慰剂联合卡培他滨组为 4.1 个月（95%CI 2.79,4.17）。
71 例安慰剂联合卡培他滨组患者接受随后的吡罗替尼治疗，单药反应率为 38.0%（95%CI 26.7%，49.3%），中位 PFS 为 5.5 个月（95%CI 4.07,6.90）。
最常见（≥ 5%）与治疗相关 ≥ 3 级不良事件为：腹泻（30.8%vs 12.8%）和手足综合征（15.7%vs 5.3%），临床试验数据如下图所示。
总结
以上结论充分表明在既往接受过紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗的 HER2 + MBC 女性中，吡咯替尼联合卡培他滨在统计学上显着更好的 PFS，吡咯替尼单药治疗显示出较好的抗肿瘤活性。
帕妥珠单抗登上中国抗 HER2 一线治疗的舞台
由国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授领衔的《对未经治疗的 HER2 阳性局部复发/转移性乳腺癌中帕妥珠单抗（P）+曲妥珠单抗（H）+多西紫杉醇（D）与安慰剂（Pla）+ H + D 的随机、双盲、安慰剂对照的临床Ш期研究（PUFFIN）》（A phase III, randomized, double-blind, placebo (Pla)-controlled study of pertuzumab (P) + trastuzumab (H) + docetaxel (D) versus Pla + H+ D in previously untreated HER2-positive locally recurrent/metastatic breast cancer (LR/MBC) (PUFFIN)（临床试验信息 NCT02896855）也在此次大会公布了研究结果。
研究背景
在既往的 CLEOPATRA（NCT00567190）中，对于局部复发、无法切除或转移性 HER-2 阳性乳腺癌，一线曲妥珠单抗联合多西他赛方案的基础上增加了帕妥珠单抗，双靶的双管齐下与化疗药物三者的强强联合增加了帕妥珠单抗使患者的中位 PFS，结果表明从对照组的 12.4 个月增加至 18.5 个月，中位总生存期 (Overall survival，OS) 从 40.8 个月增加至 56.5 个月 HR = 0.68（95% CI：0.56-0.84 p<0.001）。
研究方法
此项的临床研究是一项中国桥接研究，目的是评估疗效与 CLEOPATRA 的一致性。
对于未经治疗局部复发、无法切除或转移性 HER-2 阳性乳腺癌的患者，以 1：1 随机化至 P + H + D 或 Pla + H + D，主要终点是的 PFS，次要终点包括客观缓解率 (Objective response rate，ORR)，OS 和安全性。
目标样本 240 例是根据 PFS 的一致性阈值确定的，风险比（HR）<0.81，保持在 CLEOPATRA 中确定的风险降低 ≥ 50%（HR 0.62）
研究结果
基线/疾病特征和先前的治疗在两组之间基本一致。
对于 PFS，意向治疗人群（Intent to treat, ITT）的 HR 为 0.69（95%CI 0.49,0.99）
研究没有报告心力衰竭或症状性左心室射血分数下降的病例。总体而言，PUFFIN 研究符合其主要终点，疗效数据与 CLEOPATRA（ITT 人群和亚洲亚组）一致。安全性也基本一致，并且与已知的安全性曲线一致，没有报告新的或意外的事件。
总结
PUFFIN 研究对于未经治疗局部复发、无法切除或转移性 HER-2 阳性乳腺癌的患者而言，扩充了帕托珠单抗的数据总量，并用数据支持了中国患者的在使用帕妥珠单抗的临床获益。
吡咯替尼联合卡培他滨再次登上国际舞台
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院马飞教授领衔《在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中吡咯替尼联合卡培他滨的安全性，有效性和生物标志物分析：I 期临床试验》（Safety, efficacy, and biomarker analysis of pyrotinib in combination with capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer patients: A phase I clinical trial）（ 临床试验信息 NCT02361112）也在此次大会予以公布。
研究背景
既往 HER2 家族中的交叉信号传导是曲妥珠单抗抗性的重要机制，而 Pyrotinib 是一种不可逆转的、针对 EGFR / HER1，HER2 和 HER4 受体的酪氨酸激酶抑制剂，可能会提高阻断曲妥珠单抗耐药乳腺癌中 HER2 信号传导的功效。
研究方法
该 I 期研究评估了 HER2 阳性转移性乳腺癌（MBC）患者中吡咯替尼联合卡培他滨的安全性、耐受性、最大耐受剂量（MTD）、药代动力学、抗肿瘤活性和预测生物标志物。
患者在以 21 天为 1 周期的治疗中，第 1 至 14 天口服吡咯替尼 160 mg、240 mg、320 mg 或 400 mg，每天两次联合卡培他滨（1000 mg / m2）治疗。在治疗的第 1 天和第 14 天抽血获取药代动力学信息。对循环肿瘤 DNA（ctDNA）进行新一代测序（NGS）检测以探寻该组合可能存在的预测性生物标志物。
此研究共招募了 28 名受试者，所有患者都经历过至少一次与治疗相关的不良事件（AE），其主要为 1 级或 2 级。3 级治疗相关的 AE 发生于 12 名（42.9%）患者中，其中贫血（14.3%）和腹泻（10.7%）是最常见的 3 级 AE。3 名（10.7%）患者因 AE 而停用卡培他滨。
研究结果
总 ORR 为 78.6%（95%CI：59.0%-91.7%），疾病控制率 (Disease control rate, DCR) 为 96.4%（95%CI：81.7%-99.9%）。中位无进展生存期（PFS）为 22.1 个月（95%CI：9.0-26.2 个月）。既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者 ORR 为 70.6%（12/17），未接受过曲妥珠单抗治疗患者的 ORR 为 90.9%（10/11）。
对基线血液样本中 HER2 旁路信号通路，PI3K / Akt / mTOR 通路和 TP53 的所有遗传改变的 NGS 分析表明，与没有或 1 个遗传改变相比，伴随的（两个或更多）遗传改变与较差的 PFS 显着相关（中位 15.8 对 26.2 个月，p = 0.006）。
总结
试验表明吡咯替尼与卡培他滨的组合具有良好的耐受性，并且在 HER2 阳性 MBC 患者中显示出一定的抗肿瘤活性。
Karnofsky 纪念奖是 ASCO 年会上最重要、最具分量的奖项，设立初衷是纪念美国医学史上现代肿瘤学的开拓者和奠基者之一 DAVID A.Karnofsky。1970 年，ASCO 永久设立 Karnofsky 纪念奖，以表彰那些在癌症研究、诊断和治疗领域做出杰出贡献的肿瘤学家。
今年来自 MD 安德森癌症中心的 Gabriel N. Hortobagyi 博士获得此奖，他在发言中说道：正是由于科学的进步，乳腺癌的治疗和管理前景发生了巨大变化。临床和分子亚型指导我们对原发乳腺癌进行全身治疗的方法，使得我们将缓解、改善转化为提高的治愈率。展望未来，治疗药物名单越来越多，这表明我们确信正走在正确的轨道上。
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